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Publié le
24 avril 2015

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Auteur :
Dr Dominique Dupagne

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Les 231 morts fictifs de la dompéridone expliqués à ma fille
Le MOTILIUM, aux doses usuelles recommandées, n’est pas plus dangereux que du DOLIPRANE

D’après un article scientifique publié par une équipe française, la dompéridone (MOTILIUM®, BIPERIDYS®), médicament très utilisé contre les troubles digestifs, serait la cause de 231 décès tous les ans en France. C’est heureusement faux. Si ce médicament peut exposer à des troubles cardiaques dans des situations très particulières qui n’ont rien à voir avec son usage courant, ces décès annoncés résultent d’extrapolations hasardeuses.

La dompéridone est beaucoup trop prescrite et utilisée en France. Pour autant, cela ne justifie pas de publier n’importe quoi ni d’affoler les quelques malades qui en ont réellement besoin.

Plutôt que de me lancer dans une réfutation scientifique traditionnelle, je vous propose un dialogue avec ma fille qui m’interroge sur ce médicament.

Ah, au fait papa, qu’est-ce que je peux prendre à la place de la dompéridone pour mon reflux ?

Continue avec la dompéridone.

Tu rigoles ? Et les 200 morts ?

Ce ne sont pas des vrais morts ; ce sont des morts statistiques.

Comment ça ? On n’a pas compté les gens qui sont morts à cause du médicament ?

Non.

Tu te fous de moi ?

Non. Tu as vu une famille éplorée interviewée au 20 heures suite à un décès sous dompéridone ?

Euh, non…

Pourquoi à ton avis... Si seulement 3 personnes en bonne santé mourraient chaque année pendant qu’elles prennent du MOTILIUM®, je peux t’assurer que ça passerait en boucle sur BFM et TF1 [1].

Maintenant que tu le dis, c’est vrai que c’est bizarre, mais c’est quoi ces histoires alors ?

Tu te souviens de la chauve-souris de Bigard ? Tu sais, celle qui te transmet la rage et qui connaît ton code d’immeuble ?


Bigard - La Chauve Souris - par Fred-El-Nino

Oui, mais t’es con papa, c’est un sketch, c’est pas un article scientifique. Là, c’est des gens sérieux non ?

Hum, croire que les scientifiques sont forcément des gens sérieux expose à beaucoup de déconvenues, et puis on peut être sérieux et se tromper… Mais il se trouve que là, ce sont effectivement des gens sérieux [2], ce qui rend cette histoire d’autant plus étonnante. En fait, ils ont pris une statistique à la con, ils l’ont injectée dans une formule mathématique, et ils ont obtenu un résultat à la con

Gneuh ?

Je te la fais courte : dans certaines circonstances très particulières, chez des malades fragiles et hospitalisés, une perfusion intraveineuse ou une injection trop rapide de dompéridone peuvent provoquer un emballement du coeur appelé torsade de pointe. Ça peut finir en arrêt cardiaque mortel : on l’a reproduit en laboratoire sur des coeurs de lapins [3] et des cochons [4].

Des lapins et des cochons ?

Oui.

Mais chez l’humain ?

On n’a quasiment rien : des cas anecdotiques et une douzaine de morts suspectes en 20 ans avec de la dompéridone intraveineuse [5] , et rien avec la dompéridone en comprimés, sauf à avaler la boîte pour tenter de se suicider.

Mais alors d’où ça sort ces conneries ?

En fait, les chercheurs disposent de données sur des dizaines de milliers de personnes suivies pendant des années, et ils ont regardé si par hasard, il n’y aurait pas plus de morts subites chez les gens qui prennent de la dompéridone.

Et alors ?

Et alors ils ont trouvé presque 4 fois plus de morts subites chez les gens qui consommaient de la dompéridone que chez ceux qui n’en prenaient pas [6] [7].

Et bien voila ! Qu’est-ce que tu me racontes ! C’est prouvé alors !

Pas vraiment. Les statistiques, c’est compliqué.
Si je te dis que les gens qui prennent un traitement contre l’hypertension font 4 fois plus d’AVC que ceux qui n’en prennent pas, tu en déduis quoi ?

Que ces médicaments sont dangereux ? Merde, je savais pas, ça ; il faut que je le dise à mon beau-père !

Réfléchis s’il te plaît !

………. Ah ben oui pardon ! S’ils prennent un médicament contre la tension, c’est qu’ils ont de la tension, et comme la tension favorise les AVC, ce n’est pas forcément le médicament qui est en cause !

Bravo ! En effet, le médicament pour la tension n’est pour rien dans la survenue des AVC. Tu viens de découvrir le concept de biais statistique. Celui-ci s’appelle un biais protopathique [8].

A tes souhaits ! Ça veut dire quoi ?

Ça signifie que la raison pour laquelle les gens prennent le médicament est liée à l’accident que tu étudies. Donc tu as forcément plus d’accidents dans le groupe qui prend le médicament.

En fait, pour être sûr qu’un médicament est à l’origine d’une complication, il faut que les groupes de gens que tu compares, qui en prennent et qui n’en prennent pas, soient pareils avant de prendre le médicament.

Et alors, comment on fait ?

D’habitude, on crée deux groupes par tirage au sort chez des malades volontaires, et si on a quelques milliers de personnes, la probabilité pour que les groupes soient différents est infime. Tu donnes ensuite le médicament à un groupe et un placebo identique aux autres. S’il y a nettement plus d’accidents dans le groupe qui prend le médicament, c’est bien lui qui est en cause puisque la prise du médicament est la seule différence entre les deux groupes [9].

Et pourquoi on fait pas ça avec la dompéridone ?

On l’a fait. Mais, on trouve tellement peu de morts subites qu’on ne peut rien en tirer. En fait, cette technique ne marche qu’avec les effets secondaires pas trop rares, sinon, il faudrait des dizaines, voire des centaines de milliers d’individus suivis pendant des années ; c’est infaisable, ou trop coûteux.

Bon, alors comment on fait pour savoir si un médicament tue 1 patient sur 100.000 ?

C’est un énorme problème. Déjà, on commence par vérifier s’il y a des déclarations de décès suspects associés à la prise du médicament. On appelle ça un “signal”. Mais dans le cas de la dompéridone, il n’y a quasiment pas de signal. Bien que beaucoup d’effets secondaires médicamenteux ne soient malheureusement pas identifiés ou pas déclarés, cette absence de signal est tout de même rassurante, à défaut de constituer une preuve formelle.

OK, mais on a quand même ces études qui montrent qu’on a 4 fois plus de morts chez les gens qui prennent de la dompéridone. Tu m’as dit qu’il y avait des biais, mais ne peut-on pas en tirer quelque chose quand même ?

Si, on peut essayer. Mais c’est là que la science commence à flirter avec la bidouille. Les épidémiologistes, les chercheurs qui étudient tout ça, ont besoin de publier des articles, alors ils font des ajustements pour essayer de sortir quelque chose de leurs données.

C’est quoi des ajustements ?

Et bien si tu as par exemple plus de vieux dans le groupe qui prend le médicament, sachant que les vieux ont plus de chances de mourir du coeur que les jeunes, tu corriges l’excès de risque attribué au médicament en lui retranchant celui qui est dû à la différence d’âge : tu “ajustes” le résultat pour faire “comme si” les gens avaient le même âge dans les deux groupes et supprimer le biais [10] lié à la différence d’âge.

C’est pas bête, ça ! Et ça marche ?

Un peu, mais pas complètement, pour une raison toute simple : tu ne peux ajuster que sur les biais que tu as pu identifier, et pas sur ceux qui ne sont pas mesurables ou qui te sont inconnus. Si tu passes à côté d’un biais important, toute ton interprétation des chiffres est fausse.

Pour revenir à la dompéridone, il est intéressant de constater qu’en ajustant les calculs avec tous les biais identifiés dans les études dont je te parlais, l’excès de risque de mort subite de 300 % chez les gens qui prennent de la dompéridone tombe à 60% ou disparaît (c’est à dire qu’il devient trop faible pour que l’on soit sûr qu’il n’est pas lié au hasard). Ce n’est pas moi qui le dit mais les auteurs néerlandais et et américains des études sur lesquelles se fonde l’équipe française [11].

Mais alors, alors, alors ?

Mais alors, les auteurs de l’article sur la dompéridone qui tuerait 231 français tous les ans ont préféré utiliser un chiffre de 180 % d’augmentation du risque, qui provient de résultats non ajustés (augmentation du risque d’un facteur 2,8).

Ah bon ? Mais c’est honnête ça ?

Non.

Mais c’est grave !

Je trouve aussi [12] ; et d’ailleurs, comme je te le disais, l’ajustement ne porte que sur les biais connus : âge, maladie de cœur, niveau de revenu etc.
Rappelle-moi pourquoi tu prends de la dompéridone ?

J’en prends avec de l’oméprazole quand j’ai mon reflux et que ça me brûle dans la poitrine. Il n’y a que ça qui marche.

Et tu sais comment débute un crise cardiaque ?

Par des douleurs dans la poitr…
Et mais zut, mais c’est un sacré problème ça !

En effet, il est possible que des gens ressentant les douleurs d’un infarctus débutant aient pris de la dompéridone en croyant qu’ils avaient un reflux acide. Forcément, il y a aura alors plus de morts cardiaques chez les gens qui ont pris de la dompéridone. C’est le même biais protopathique que celui des médicaments pour la tension.

D’ailleurs, tu vas rire, d’autres études du même type ont montré que les gens qui prennent du paracétamol ont 50% de risque supplémentaire de mourir dans les jours qui suivent !

Tu veux dire du DOLIPRANE® ou du DAFALGAN® ? Tu es sérieux ?

Oui [13] , toute la presse en a parlé il y a un mois.

C’est toujours le problème des biais statistiques : quand tu as mal quelque part, ta probabilité de mourir est plus forte que si tu vas bien. Donc tu trouveras toujours plus de morts chez les gens qui prennent un médicament pour un problème aigu, c’est quasiment obligatoire et ce n’est pas la faute du médicament.

Il faut donc se poser les bonnes questions au lieu de faire des articles à sensation qui affolent tout le monde pour rien. Dans l’affaire MEDIATOR, il y avait beaucoup d’autres arguments très forts pour incriminer le médicament. Tu vas voir que ce genre d’article va sortir tous les 6 mois, c’est une nouvelle mode et c’est un vrai problème.

C’est quand même dingue tout ça. Et en pratique, tu penses qu’il y a combien de morts en vrai ?

À mon avis, avec des comprimés et sans dépasser 30 mg par jour, on doit être autour de zéro.

Zéro ?

Oui, c’est à dire moins d’un par an pour plusieurs millions d’utilisateurs. J’en ai discuté avec des spécialistes du sujet. Ils m’ont confirmé qu’en l’absence de traitement par voie intraveineuse ou de prise massive de comprimés par des suicidaires, le risque est quasi nul [14]. Heureusement d’ailleurs, car de très nombreux médicaments d’usage courant exposent au même risque théorique de mort subite [15] : antibiotiques, anti-allergiques, et même des médicaments pour le coeur [16] ! Si c’était vrai, ce serait une hécatombe tous les mois !

Le pire dans tout ça, c’est que ces informations alarmistes pourraient pousser les gens à prendre des médicaments probablement plus dangereux, comme le PRIMPERAN® ou le VOGALENE®.

En fait, il faudrait d’une part que les médecins de santé publique réagissent vite et fort devant ce type de manipulation, et d’autre part que les journalistes fassent attention et se renseignent sérieusement avant de diffuser sans réserves des informations aussi douteuses [17]. Une bonne partie de la science publiée, y compris dans des revues dites sérieuses, n’a aucune valeur réelle [18]. Il ne l’ont pas encore suffisamment compris.

Pour l’instant, il n’y a que les médecins blogueurs qui s’y collent, et ce n’est pas normal [19] [20].

Si vous avez des questions, des critiques ou des commentaires, postez-les sous l’article (formulaire).

Je n’ai bien sûr aucun lien d’intérêt avec les fabricants de dompéridone, produit qui est d’ailleurs dans le domaine public.

Notes

[1] On m’a fait remarquer à juste titre qu’il arrive que des décès ou des accidents graves liés à des médicaments ne soient identifiés qu’après 30 ans de commercialisation. Le MEDIATOR en constitue un parfait exemple. C’est une réalité, rare mais possible tant qu’aucun risque n’est identifié En revanche, une fois qu’un risque potentiel associé à un médicament est bien connu, ce qui est le cas pour la dompéridone depuis 20 ans, ces accidents sont plus faciles à identifier et correctement signalés. C’est d’autant plus facile que la mort subite ne peut survenir que pendant la prise du médicament ou les quelques jours qui suivent. La relation de cause à effet est donc facile à identifier. Je maintiens que des décès subits de personnes en bonne santé traitées pour une gastro-entérite ou un reflux par de la dompéridone n’auraient pas pu échapper aux proches et aux médecins de la victime.

[2] Catherine Hill est sans doute la meilleure épidémiologiste française. Elle a joué un rôle très important auprès d’Irène Frachon pour mettre en lumière la toxicité du MEDIATOR. Philippe Nicot a rédigé un rapport remarquable sur l’absence d’intérêt des médicaments anti-alzheimer et a été l’initiateur de la prise de conscience du risque de diabète associé à la prise de statines. Enfin, Bruno Toussaint est directeur de la revue Prescrire, réputée pour son sérieux et son indépendance vis-à-vis de l’industrie pharmaceutique. Mais dans cette affaire, initiée par Prescrire l’année dernière, il semble que l’on soit face à une très mauvaise habitude franchouillarde : mentir et faire peur au prétexte que la cause est bonne (les gens prennent trop de dompéridone sans raison valable), un peu comme des parents qui mentent à leurs enfants pour la bonne cause. On connaît le résultat...

[3] Hondeghem, L. M. (2011). Low safety index of domperidone : mechanism for increased odds ratio for sudden cardiac death. Acta cardiologica, 66(4), 421.

[4] Drolet, B., Rousseau, G., Daleau, P., Cardinal, R., & Turgeon, J. (2000). Domperidone should not be considered a no-risk alternative to cisapride in the treatment of gastrointestinal motility disorders.Circulation, 102(16), 1883-1885. http://circ.ahajournals.org/content...

[5] Roussak, J. B., Carey, P., & Parry, H. (1984). Cardiac arrest after treatment with intravenous domperidone. BMJ, 289(6458), 1579-1579. http://www.bmj.com/content/bmj/289/...

[6] Johannes, C. B., Varas‐Lorenzo, C., McQuay, L. J., Midkiff, K. D., & Fife, D. (2010). Risk of serious ventricular arrhythmia and sudden cardiac death in a cohort of users of domperidone : a nested case‐control study. Pharmacoepidemiology and drug safety, 19(9), 881-888. Voir les tableaux ici http://www.mimiryudo.com/blog/2014/...

[7] van Noord, C., Dieleman, J. P., van Herpen, G., & Verhamme, K. (2010). Domperidone and Ventricular Arrhythmia or Sudden Cardiac Death. Drug safety,33(11), 1003-1014. Voir les tableaux ici http://www.mimiryudo.com/blog/2014/...

[8] Biais protopathique : distorsion de l’estimation de l’association entre la prise d’un médicament et la survenue d’un effet indésirable liée au fait que le début de l’exposition à un facteur de risque (par exemple, un traitement médicamenteux) est, en fait, postérieur à la survenue de l’événement ou tout au moins à celle de ses premières manifestations. Dans une forme plus restrictive (biais lié à la maladie, disease confounding), la prise ou la prescription du médicament peut même être motivée par l’apparition des premiers symptômes de la maladie. Par exemple, un médicament cardiovasculaire peut être accusé, à tort, de provoquer des fibroses pulmonaires s’il est fréquemment prescrit dès l’apparition d’une dyspnée d’effort qui constitue, en fait, le premier signe d’une fibrose débutante. voir : biais d’indication.
Source : Dictionnaire de Pharmaco Epidémiologie Bernard Bégaud, Arme-Pharmacovigilance Editions 1998 http://www.arme.u-bordeaux2.fr/arme...
Dans le cas de la dompéridone, une douleur thoracique, qui caractérise l’évènement “mort subite”, peut précéder la prise de dompéridone et motiver sa prise par confusion avec une douleur de reflux gastro-oesophagien. Il en est de même pour le paracétamol, associé également à une surcroît de risque de décès par infarctus, qui a pu être consommé pour une douleur angineuse non diagnostiquée.

[9] C’est le principe de l’essai randomisé contrôlé http://fr.wikipedia.org/wiki/Essai_... .

[10] Ou plus précisément le facteur de confusion, qui est à l’origine d’un biais statistique. Mais je ne parlerai que de biais pour faciliter la lecture pour les profanes.

[11] Études déjà citées. Voir la synthèse de MimiRyudo http://www.mimiryudo.com/blog/2014/... .

[12] La revue Prescrire a manifestement été influencée par un auteur néerlandais qui semble avoir voué sa carrière à combattre la dompéridone, y compris en présentant les chiffres d’une manière tendancieuse : Hondeghem, L. M. (2013). Domperidone : limited benefits with significant risk for sudden cardiac death. Journal of cardiovascular pharmacology, 61(3), 218-225. C’est de cet article qu’a été extrait le chiffre de 2,8 de majoration du risque de mort subite, utilisé dans les calculs de Catherine Hill. Ce chiffre ne correspond pas à une recherche originale, mais à une moyenne contestable et non ajustée des chiffres obtenus dans les différentes études épidémiologiques disponibles.

[13] Roberts, E., Nunes, V. D., Buckner, S., Latchem, S., Constanti, M., Miller, P., ... & Conaghan, P. G. (2015). Paracetamol : not as safe as we thought ? A systematic literature review of observational studies.Annals of the rheumatic diseases, annrheumdis-2014.

[14] Pour des doses modérées, de 10 à 20 mg par jour, il n’est même pas possible de mesurer un impact du médicament sur les ondes électriques du coeur, contrairement à ce qui est observé aux posologies élevées.
Biewenga, J., Keung, C., Solanki, B., Natarajan, J., Leitz, G., Deleu, S., & Soons, P. (2014). Absence of QTc prolongation with domperidone : A randomized, double‐blind, placebo‐and positive‐controlled thorough QT/QTc study in healthy volunteers. Clinical Pharmacology in Drug Development. http://ard.bmj.com/content/early/20...

[15] Straus, S. M., Sturkenboom, M. C., Bleumink, G. S., Dieleman, J. P., van der Lei, J., de Graeff, P. A., ... & Stricker, B. H. C. (2005). Non-cardiac QTc-prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death. European heart journal, 26(19), 2007-2012. - http://eurheartj.oxfordjournals.org...

[16] http://files.chuv.ch/internet-docs/...

[17] Certains d’entre-eux ont tout de même fait leur travail comme http://www.sciencesetavenir.fr/sant... ou http://www.docteurjd.com/2014/02/20... mais ils constituent une minorité.

[18] Horton, R. (2015). Offline : What is medicine’s 5 sigma ?. The Lancet, 385(9976), 1380.
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)60696-1/fulltext

[19] http://www.etudes-et-biais.com/domp...
http://www.mimiryudo.com/blog/2014/...
http://www.mimiryudo.com/blog/2015/...
http://jeanyvesnau.com/2015/04/07/m...

[20] Pour répondre aux critiques de son article de 2014, la revue Prescrire avait publié une mise au point sur sa méthodologie, reprise dans l’article de Hill et coll http://www.prescrire.org/Fr/6F060DB... Cette mise au point ne porte pas sur la principale critique, à savoir la transformation d’une corrélation en lien de cause à effet.



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