Accueil Médicaments Nouveau LEVOTHYROX : vraiment bioéquivalent ?
Publié le
14 septembre 2017
Publication
antérieure :

12 septembre 2017


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Auteur :
Dr Dominique Dupagne

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Nouveau LEVOTHYROX : vraiment bioéquivalent ?
Les données disponibles ne permettent pas d’affirmer l’équivalence des deux formules pour un patient donné

La modification du médicament LEVOTHYROX® à la demande de l’Agence du Médicament française (ANSM) a créé une crise sans précédent en France. Les médias ont relayé la colère de certains patients qui supportent mal la nouvelle formule, pourtant quasiment identique. Qu’en est-il exactement ? La nouvelle formule du LEVOTHYROX est-elle vraiment équivalente à la précédente ? Sommes-nous face à un problème de santé publique ou à un phénomène psychologique attisé par les médias et renforcé par l’effet nocebo ?

Dans l’après-midi du 16 septembre, l’ANSM a mis en ligne la totalité des données (3000 pages !) des études de bioéquivalence. Cet article est donc périmé et le lecteur est invité à lire le nouvel article qui intègre ces données.

Suite à des précisions importantes cet article avait été modifié le 14/9/2017 (La version initiale erronée est lisible ici).

Je vais aborder dans ce billet le fond scientifique de l’affaire. Pour résumer les épisodes précédents, l’ANSM a demandé au laboratoire Merck d’améliorer son médicament LEVOTHYROX dont la teneur en hormone thyroïdienne, la lévothyroxine, pouvait diminuer au cours du temps du fait de son altération au contact des excipients contenus dans les comprimés.

Les excipients sont des substances ajoutées au principe actif pour fabriquer un médicament. Ils ne sont pas destinés à avoir un effet pharmacologique. Ils peuvent néanmoins influencer l’absorption du principe actif par le tube digestif, ce qui explique que l’effet d’un médicament générique puisse ne pas être identique à celui du médicament original.

Outre la lévothyroxine, son principe actif, l’ancien comprimé de LEVOTHYROX contenait notamment du lactose, sucre issu du lait qui peut être source de troubles digestifs chez des sujets prédisposés. Il a été remplacé dans le nouveau LEVOTHYROX par du mannitol, autre sucre largement utilisé dans les produits alimentaires industriels sous le code E421. Ce nouvel excipient améliore la stabilité du médicament. Il s’agit donc d’une amélioration réelle du médicament et rien à l’heure actuelle ne permet de douter de la qualité intrinsèque du nouveau LEVOTHYROX, qui se reconnaît au graphisme légèrement différent des nouvelles boîtes.

La seule vraie question qui se pose à propos du nouveau LEVOTHYROX est de savoir si son effet chez un sujet privé d’hormone naturelle suite à une ablation ou une maladie de la thyroïde sera équivalent à celui de l’ancien médicament. C’est la question générale qui se pose pour les médicaments génériques, et "techniquement parlant", le nouveau LEVOTHYROX est un générique de l’ancien.

Les études de bioéquivalence

Comme leur nom le laisse entendre, les études de bioéquivalence sont destinées à vérifier que l’effet biologique de la copie ou de la nouvelle formule n’est pas significativement différent de l’original. Ce nom est un peu trompeur, car ce qui est vérifié, ce sont les caractéristiques de l’absorption du principe actif et non son effet sur l’organisme [1]. L’affirmation d’une bioéquivalence repose donc sur un postulat : si la diffusion dans le sang du principe actif est à peu près identique à celle de l’original, l’effet biologique sur l’individu le sera lui aussi [2].

Lorsque je me suis penché sur ce dossier pour ma chronique scientifique sur France-Inter, j’ai cherché sans succès les références des études de bioéquivalence du nouveau LEVOTHYROX sur le site de l’ANSM, sur celui du laboratoire Merck, et dans la lettre que j’ai reçue en mars à ce sujet comme tous mes confrères. Cette absence est en soi une anomalie, s’agissant de la source d’information principale concernant la santé de 3 millions de Français. J’ai contacté l’ANSM, et après relance, son service de presse m’a envoyé un mail pour solliciter un entretien téléphonique avant d’accéder à ma demande... C’est finalement la présidente de l’association de patients Vivre sans Thyroïde, Beate Bartes, qui m’en a fourni les références ! Il s’agit pourtant d’une publication accessible à tous bien que payante. Cette rétention d’information par l’ANSM est inacceptable.

Ne pas confondre intervalle de confiance de la moyenne et limites des variations individuelles

J’ai lu le résumé de cette publication scientifique, qui compare la biodisponibilité de l’ancien et du nouveau LEVOTHYROX chez 200 volontaires en bonne santé prenant alternativement les deux formules, comme cela se pratique de façon courante pour évaluer les médicaments génériques. Son protocole est conforme aux recommandations des agences sanitaires internationales.

Les résultats principaux sont les suivants [3] : L’absorption moyenne ne diffère que de 0,7% entre les deux formules, avec un intervalle de confiance à 95% allant de - 4,4 à +3,2%. Ce résultat est parfaitement conforme aux exigences de l’ANSM qui demandait un résultat compris entre -10% et +10% au maximum. Voici la courbe des moyennes obtenues en faisant des prises de sang régulières avec les deux formules du médicament chez les 200 participants.

Si vous en déduisez que cette étude confirme une bioéquivalence quasi parfaite entre l’ancien et le nouveau LEVOTHYROX, vous commettez la même erreur que moi lorsque je me suis contenté de survoler le résumé, comme beaucoup de mes confrères.

Mais n’étant pas moi-même pharmacologue, je me suis procuré la publication complète et j’ai pris conseil auprès de confrères spécialisés, et voici ce que j’ai découvert.

Je pensais pouvoir interpréter les résultats mentionnés dans le résumé de la façon suivante : chez 95% des patients, la différence d’absorption entre les deux formules est comprise entre - 4,4 et + 3,2%. Il n’en est rien !. La bonne interprétation est plutôt : la moyenne de l’absorption du nouveau LEVOTHYROX chez 200 sujets dans le cadre de cette expérience ne diffère que de 0,7% d’avec l’ancien médicament. Si l’on reproduisait cette expérience avec d’autres sujets, on obtiendrait bien sûr [4] des résultats légèrement différents, mais 95 fois sur 100, l’écart moyen d’absorption serait compris entre -4,4 et + 3,2%.

Bien, bien, mais c’est n’est pas cela qui nous intéresse. Nous voulons savoir ce qui peut se passer pour un sujet donné lorsqu’il passe de l’ancienne formule à la nouvelle, et non ce qui se passe "en moyenne".

La moyenne est une chose, mais chaque individu est unique

Nous sommes tous biologiquement différents, c’est ce qui fait de la médecine un art difficile. Cela concerne surtout le maniement des médicaments dont les effets positifs ou négatifs peuvent varier de façon importante d’une personne à l’autre.

Lorsque l’on calcule une moyenne, les écarts disparaissent et cette moyenne ne reflète donc pas la diversité des données individuelles, c’est à dire leur dispersion autour de cette moyenne (en statistique, on parle de variance). Au lycée, si deux classes obtiennent la même moyenne de 12 à un examen blanc, la première peut avoir la moitié de ses élèves qui obtiennent 11 et l’autre 13, et l’autre classe une moitié qui obtient la note 6 et l’autre 18. La moyenne est identique dans ses deux cas, mais les deux classes on des chances de réussite très différentes à l’examen si la barre est à 10. La dispersion des notes autour de la moyenne est une donnée primordiale.

La donnée manquante pour évaluer le nouveau LEVOTHYROX est donc la dispersion autour de la moyenne de 0,7%, qui donnerait une idée de la variabilité des réactions individuelles lors du changement de médicament.

Cette donnée n’a pas été calculée dans l’étude, et n’est d’ailleurs apparemment jamais calculée dans les études de bioéquivalence. La raison tiendrait au fait que l’absorption du même médicament variant chez une même personne d’un jour à l’autre, calculer la variation d’absorption entre deux produits avec des données qui varient déjà spontanément pour un produit identique n’aurait pas de sens. Je trouve l’argument un peu expéditif pour éluder la problématique de la dispersion. Une vision globale des données de chaque individu pourrait avoir du sens et nous aider à répondre à notre question. C’est ce qu’apporterait pas exemple un graphique de type Bland-Altman comme le suggère Christian Funck-Brentano dans un commentaire.

Les seuls renseignements dont nous disposons pour apprécier la variabilité de l’absorption est la courbe de résultats telle qu’elle a été publiée dans l’article original

Les barres verticales que vous voyez et que j’avais retirées dans la première figure pour faciliter sa lecture traduisent le fait que les taux sanguins de lévothyroxine mesurés et utilisés pour calculer les moyennes d’absorption varient beaucoup d’un sujet à l’autre [5]. Ces barres donnent une idée des différences importantes d’absorption du produit en fonction des sujets, aussi bien pour l’ancien que pour le nouveau LEVOTHYROX. Ces différences sont encore une fois liées à la diversité de l’humain et sont observées avec tous les médicaments. En pratique, par convention statistique, ces barres correspondent à un écart type et délimitent donc 68,2% des résultats observés, 31,8% des mesures étant au delà de ces limites.

Dans une précédente version de cet article, j’avais cru pouvoir interpréter le coefficient de variation intra-individuel de 23,7% comme celui du ratio ancien/nouveau pour chaque individu.

Suite à une discussion avec des pharmacologues dans les commentaires et à une précision de l’auteur, cela semble ne pas être le cas.

Le seul élément permettant d’apprécier la variabilité de l’absorption, malheureusement globalement et non individuellement, est donc la dispersion autour de la moyenne indiquée par les barres verticales du graphique.

Faute de données brutes, nous ne pouvons pas savoir si cette dispersion est homogène pour chaque sujet, ou si au contraire elle correspond à des différences d’absorption notables.

Voici deux simulations qui correspondent soit à un sujet dont l’absorption est élevée mais identique pour les deux produits, soit à un sujet qui réagit très différemment aux deux formules [6].

Comme on peut l’imaginer, l’impact de la substitution sur la santé du patient en fonction de son profil sera très différent. En l’absence de données brutes ou d’une représentation graphique dans la publication permettant de visualiser les réactions individuelles, il est tout à fait envisageable qu’un pourcentage élevé de sujets présentent des variations d’absorption supérieures à 20%, ce qui serait considérable pour la lévothyroxine dont la posologie est souvent ajustée par palier de posologie de 10%.

Nous sommes loin d’une variation de 0,7% mise en avant par l’Agence et qui ne concerne que la moyenne des mesures. Le qualificatif de "bioéquivalence parfaite" martelé par les médecins et les autorités n’est vrai qu’en moyenne et, jusqu’à preuve du contraire, ne l’est pas pour un individu donné.

Je me demande si l’ANSM a vraiment pris en compte cette dimension individuelle, qui laisses suspecter que pour ce médicament "sensible", de nombreux utilisateurs pourraient voir l’absorption du nouveau LEVOTHYROX varier de plus de 20%.

Ces données connues (la publication date de 2016), il était fondamental de prévoir que la substitution directe et sans possibilité de retour ou de transition progressive entre l’ancien et le nouveau LEVOTHYROX serait associée à des problèmes importants chez de nombreux patients et de les anticiper. Autant le remplacement de l’ancienne formule par un nouveau comprimé plus stable était pertinente, autant les précautions qui ont entouré ce remplacement ont été notoirement insuffisantes pour un médicament à marge thérapeutique très étroite. Une étude complémentaire portant sur des patients utilisateurs du médicament aurait permis d’estimer la bioéquivalence de la nouvelle formule dans de meilleures conditions.

L’étude, telle qu’elle est présentée, permet simplement de dire que lors de la substitution de l’ancien par le nouveau LEVOTHYROX, il faut garder la même posologie pour débuter puisque l’absorption moyenne est équivalente. Il est impossible d’en déduire que les deux produits seront pharmacologiquement équivalents pour chaque patient.

L’Agence du médicament a sous-estimé un autre problème.

La demi-vie et la lente obtention d’un équilibre

Les médicaments absorbés sont éliminés par différentes voies : essentiellement par les reins (excrétés dans les urines) et par le foie (qui les détruit à l’aide de ses enzymes ou les transforme pour faciliter leur élimination). Pour quantifier la vitesse d’élimination d’un médicament, on calcule sa demi-vie, c’est à dire le temps nécessaire pour que son taux sanguin soit divisé par deux. La demi-vie des médicaments se compte habituellement en heures. Celle de la lévothyroxine est d’une semaine ! Cela signifie que deux semaines après avoir pris ce médicament, il en reste encore un quart dans le sang, et encore un huitième trois semaines après.

Plus le taux sanguin de levothyroxine est élevé, plus la quantité d’hormone détruite chaque jour est importante. Au contraire, si le taux sanguin est bas, son élimination ralentit. Ainsi, après quelques semaines, un équilibre se crée entre les apports quotidiens et l’élimination du médicament. Les pharmacologues considèrent qu’il faut 5 demi-vies pour arriver à un équilibre, soit 5 semaines pour la levothyroxine contenue dans le LEVOTHYROX.

Vous comprenez qu’il est donc illusoire de prétendre estimer l’état d’équilibre après 5 semaines de traitement à partir d’une prise unique et d’un suivi sur 72 heures, surtout lorsque l’on teste le médicaments sur des volontaires indemnes de toute maladie thyroïdienne.

Prenons un exemple peut-être plus facile à comprendre : imaginez une baignoire dont la bonde fuit et qui perd entre 20 et 50 litres d’eau par jour suivant qu’elle est presque vide ou presque pleine. Plus elle est pleine, plus elle fuit. Vous démarrez à vide et vous versez tous les matins 30 litres d’eau. Il faudra de nombreux jours pour que le niveau d’eau soit identique tous les soirs, pour qu’un équilibre s’installe. Et bien il en est de même pour le LEVOTHYROX. La concentration de l’hormone dans le sang mettra longtemps à trouver un équilibre, et le niveau de cet équilibre peut difficilement être estimé avant au moins un mois.

Conclusion

L’étude de bioéquivalence réalisée pour le nouveau LEVOTHYROX montre des différences d’absorption importantes du médicament suivant les sujets et ne permet pas de savoir si ces différences se retrouvent pour un sujet qui passe de l’ancien au nouveau médicament. Ces différences sont banales, mais ont une portée considérable pour ce médicament dont la marge thérapeutique est très étroite.

À cette inconnue s’ajoute une absence de données sur l’état d’équilibre obtenu après plusieurs semaines de traitement, puisque cet état d’équilibre n’a pas été étudié.

En l’état actuel de la science, la bioéquivalence entre l’ancien et le nouveau LEVOTHYROX est mal connue, et beaucoup des plaintes des patients peuvent parfaitement s’expliquer par des variations d’effet importantes lors du passage de l’ancien au nouveau médicament.

Dans ces conditions, il était prématuré d’imposer une substitution directe de l’ancien par le nouveau médicament. Par ailleurs, le risque important et donc prévisible de dérèglement hormonal aurait dû conduire à une information complète des patients et des prescripteurs, à commencer par la mise à disposition des études de bioéquivalence. Si la majorité des patients n’ont heureusement rien ressenti d’anormal en passant de l’ancien au nouveau médicament, d’autres ont été victimes de symptômes d’hypo ou d’hyperthyroïdie dont ils se seraient volontiers passés. Le déni de leurs troubles attribués à des causes psychologiques a provoqué leur colère légitime. Cette réalité a été amplifiée par ce qu’on appelle l’effet nocebo chez d’autres patients : l’attribution abusive d’effets indésirables à un produit porteur d’une image négative ou dangereuse. Mais cet effet nocebo ne saurait résumer les problèmes constatés.

Sur la foi d’affirmations péremptoires des autorités sanitaires et de certains experts, la majorité des médecins ont cru que les différences d’absorption entre l’ancien et le nouveau médicament pour un patient donné ne dépassaient pas 5%, ce qui est faux. Cette confusion relance le débat sur la bioéquivalence des médicaments génériques qui sont évalués de la même façon : que mesure-t-on vraiment ? Certainement pas l’effet biologique du médicament. Une information honnête et transparente de l’ANSM sur la bioéquivalence des génériques ou des nouvelles formulations est indispensable et la rétention des données sur les études est inacceptable. Dans le cas du LEVOTHYROX, la mise à disposition des données brutes de la principale étude paraît indispensable pour y voir plus clair et résoudre la crise actuelle.

Il me semble que la situation ne peut être résolue que de deux façons.
- Réimporter transitoirement l’ancienne formule pour soulager les patients qui vont mal, que leurs problèmes soient réellement dûs à la nouvelle formule ou non. Le passage au nouveau médicament se fera ensuite progressivement et avec plus de sérénité. Il faut calmer la crise que l’ANSM a laissé s’installer.
- Communiquer sur la variabilité intra-individuelle auprès des patients et des médecins, et encourager une augmentation ou une diminution de posologie face à des symptômes évoquant une hypo ou une hyperthyroïdie, avant même le contrôle de la TSH.
- Faire des excuses aux patients malmenés par l’imprudence de l’ANSM. Arrêter de parler d’effet nocebo, qui s’il est réel, n’est pas à l’origine du problème qu’il a simplement amplifié.

Gardons en tête que le nouveau LEVOTHYROX est de meilleure qualité que l’ancien, que la majorité des utilisateurs n’ont rien ressenti d’anormal lors du changement, et que tout finira par s’arranger en adaptant la posologie. Mais il est temps de sortir du paternalisme médical franchouillard : l’information doit être accessible à tous et ce n’est pas en cachant les réalités que l’on évite les crises, bien au contraire.

Je remercie Christian Funck-Brentano pour ses éclairages pharmacologiques [7], Régis Bouquié pour m’avoir permis de corriger une erreur importante dans l’interprétation des résultats, et Beate Bartès pour sa relecture.. Je remercie également les contributeurs du forum qui m’ont permis de mieux comprendre certains éléments pharmacologiques complexes.

Notes

[1] Par convention internationale, l’absorption est évaluée essentiellement à partir de la Surface Sous la Courbe tracée à partir des taux sanguins (SSC ou AUC en anglais), et de la Concentration sanguine maximale (Cmax).

[2] Cette approximation pourrait constituer une source d’erreur, pas exemple pour deux médicaments dont la diffusion dans l’organisme est proche quantitativement, alors qu’un des deux permet d’obtenir un taux sanguin maximal plus rapidement. Il existe néanmoins un consensus scientifique pour considérer que cette approximation est acceptable. Des détails ici ou .

[3] Se reporter à l’étude complète, non disponible en ligne, pour plus de détails. Il y a en fait deux études, l’une avec une dose unique de 600µg, l’autre avec des prises rapprochées de fractions de cette dose qui donne des résultats identiques. Je ne commente que celle réalisée avec une prise unique de 3 comprimés de LEVOTHYROX 200µg

[4] Des fluctuations sont inévitables dès que l’on change de sujets ou du simple fait du hasard. Ce phénomène, normal, est apprécié par l’intervalle de confiance qui donne une idée de la plausibilité du résultat et des limites de son extrapolation à la population générale, comme pour un sondage d’intention de vote.

[5] L’absorption du médicament est appréciée en mesurant la Surface Sous la Courbe des taux sanguins (AUC en anglais)

[6] Dans la simulation hétérogène (deuxième courbe), j’ai choisi de rester dans l’intervalle limité par un écart-type, mais sachant que 31% des résultats sont au delà, j’aurais pu représenter un amplitude encore supérieure.

[7] Je souhaite préciser que Christian Funck-Brentano m’avait mis en garde lors de sa relecture contre mon interprétation du coefficient de variation et que c’est moi seul qui en ai tiré une signification erronée dans la première version de l’article. Je vais continuer à creuser le sujet, car malgré la réponse de l’auteur, personne pour l’instant n’est capable de me dire exactement ce que représentent ces 23,7% et pourquoi le terme "intra" a été employé alors qu’il semble plutôt représenter la variance interindividuelle.



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