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Publié le
17 septembre 2017

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Auteur :
Dr Dominique Dupagne

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Crise du LEVOTHYROX - Acte II
Agnès Buzyn choisit la transparence et libère les données scientifiques qui éclairent enfin le débat

Alors que la crise du LEVOTHYROX s’intensifie et que les plaintes prennent un tournant juridique, la Ministre de la Santé Agnès Buzyn libére les données sources des études de bioéquivalence et annonce la mise à disposition rapide de médicaments de remplacement pour les patients ne supportant pas la nouvelle formule du médicament.

ARTICLE PROVISOIRE DESTINÉ À UNE LECTURE CRITIQUE. IL SERA SUPPRIMÉ LUNDI MATIN ET REMPLACÉ PAR UNE VERSION DEFINITIVE À UNE AUTRE ADRESSE (URL). NE PAS LE COPIER, NE PAS FAIRE DE LIEN

"Une autre forme d’application très fréquente des mathématiques à la biologie se trouve dans l’usage des moyennes ou dans l’emploi de la statistique qui, en médecine et en physiologie, conduisent pour ainsi dire nécessairement à l’erreur. Il y a sans doute plusieurs raisons pour cela ; mais le plus grand écueil de l’application du calcul aux phénomènes physiologiques, est toujours au fond leur trop grande complexité qui les empêche d’être définis et suffisamment comparables entre eux. "

Claude Bernard, Introduction à la médecine expérimentale - 1865

Mon premier billet (Acte I) est toujours lisible ici.

Donc, face à l’incapacité de l’ANSM à rassurer les patients et à informer correctement les médecins, Agnès Buzyn a pris le dossier en main le 15 septembre avec une efficacité et une intelligence pragmatique qu’il convient de saluer.

Elle a suivi les demandes des associations de patients et de nombreux médecins en demandant à l’ANSM de publier les données sources des études censées prouver que la nouvelle formule du LEVOTHYROX® était équivalente biologiquement à l’ancienne. C’est une première en France et une excellente décision.

Agnès Buzyn a par ailleurs annoncé sur France-Inter la remise à disposition transitoire de stocks de médicaments identiques à l’ancienne formule pour les utilisateurs en difficulté et la mise sur le marché de nouveaux génériques du LEVOTHYROX, permettant d’élargir le choix des patients. Enfin, en citant les gouttes de THYROXINE® comme une alternative, elle fait cesser la rumeur d’un risque de rupture de stocks pour cette forme destinée initialement aux enfants.

Que montrent ces données brutes ?

Les 3000 pages publiées contiennent quasiment toutes les données recueillies auprès des 204 volontaires qui ont testé l’ancien et le nouveau médicament. Seuls les numéros des sujets ont été effacés, sans doute pour éviter une réutilisation des données pour d’autres analyses [1]. Mais ne faisons pas la fine bouche, c’est une première en France et un progrès énorme par rapport à la situation antérieure. Cette crise aura au moins eu l’avantage de bousculer dans le bon sens les autorités sanitaires françaises, très en retard sur leurs homologues européennes en terme de transparence et d’accès aux données.

Si les explications scientifiques qui suivent vous rebutent, vous pouvez passer directement au résumé.

Dans mon premier billet, je déplorais l’absence de données sur la dispersion autour de la moyenne : si les deux médicaments sont bioéquivalents en moyenne, qu’en était-il pour chaque individu ? Existait-il un pourcentage important de sujets pour qui l’absorption/diffusion du principe actif différait au point de pouvoir provoquer des troubles physiques ?

Commençons d’abord par saluer la qualité du travail réalisé par les pharmacologues du Laboratoire Merck Serono : c’est une étude solide, réalisée avec une rigueur expérimentale qui ne souffrent aucune critique. Sur un plan éthique, il aurait été préférable qu’elle soit réalisée par une autre équipe que celle du laboratoire commercialisant le LEVOTHYROX, mais il n’y a pas de raison de douter de la sincérité des données.

La lecture des courbes de dosages montre que pour la grande majorité des sujets testés, l’absorption et la diffusion sanguine de la lévothyroxine sont remarquablement homogènes pour l’ancienne et la nouvelle formule. En effet, si l’on observe une variation importante d’un sujet à l’autre pour la même formule du LEVOTHYROX, pour un même sujet, les deux formules aboutissent la plupart du temps à des taux sanguins de lévothyroxine (T4) quasiment identiques. C’est donc l’hypothèse favorable que je décrivais dans mon premier billet qui est la règle.)

Il suffit pour s’en convaincre de regarder les 204 graphiques qui affichent les taux sanguins de chaque individu pour les deux formules du médicament, répartis sur 3 pdf de 100 pages chacun [1] : 1 - 2 - 3

Voici trois exemples assez représentatifs de la majorité de ces graphiques

La correspondance pour l’absorption des deux formules différentes du LEVOTHYROX chez un même sujet est impressionnante.

Attention à une petite particularité : la lévothyroxine est déjà présente dans l’organisme des volontaires, puisqu’il s’agit d’une hormone naturelle. Le taux initial n’est pas à zéro. Ce taux de base pour chaque individu n’est pas le même pour les deux tests successifs espacés dans le temps. Il faut donc tenir compte de l’écart entre les lignes pointillées horizontales (taux initial pour chaque formule) pour interpréter celui entre les deux courbes. Dans le graphique ci-dessous, on pourrait conclure à tort à une différence, alors que les taux sanguins de départ présentent un décalage identique à celui des courbes. Pour ce sujet, l’équivalence des taux sanguins pour l’ancienne et la nouvelle formule du LEVOTHYROX est parfaite.

Il apparaît clairement que dans la très grande majorité des cas, les patients ne devraient rencontrer aucun problème lors du passage de l’ancienne à la nouvelle formule. C’est d’ailleurs ce que les médecins constataient dans leur patientèle avant l’emballement médiatique récent.

Mais il faut aussi garder à l’esprit que les conditions de cette étude sont destinées à éviter les réactions atypiques... Elle porte sur 204 sujets de moins de 50 ans, exempts de problème thyroïdien, présentant un bilan sanguin général normal (et notamment une bonne fonction rénale et hépatique), ne prenant pas d’autres médicaments ni de compléments alimentaires, ne buvant pas certains jus de fruits, non fumeurs, ne suivant pas habituellement un régime particulier, etc. Le détail est dans le protocole à partir de la page 30/1628. C’est la loi du genre, et il n’y a rien d’atypique en cela. En revanche, cette population "idéale" n’est pas représentative de la totalité des utilisateurs du LEVOTHYROX.

Comme le disait un vieux chercheur : "cela revient à décrire la vie des insectes en ayant étudié deux fourmis mortes"

Cela ne veux pas dire que les résultats ne sont pas fiables, mais que si l’on trouve quand même quelques résultats atypiques dans ce contexte, il y en aura probablement plus dans la "vraie vie" [2].

Et justement, il y a des résultats atypiques. Très peu, mais il y en a. Les numéros des volontaires ayant été effacés, je vais les désigner par les pages du rapport telles qu’elles figurent dans l’en-tête de chaque page après la mention EMR200125-001. Par exemple, le sujet décrit à la page 956 :

Ou à la page 958

Et aussi, dans une moindre mesure pour les pages 927, 926, 934, 935, 944, 947, 971.

Nous ne sommes pas des clones, et la diversité de l’humain aboutit logiquement à l’existence de cas atypiques, de sujets qui présentent une différence d’absorption/diffusion entre les deux formules. La publication des données montre que ces différences ne touchent heureusement qu’un petit pourcentage de sujets, et que leur amplitude est faible, contrairement à ce que pouvait laisser craindre l’omerta autour de ces données.

Néanmoins, une différence faible chez certains sujets, pour un médicament à marge thérapeutique aussi étroite, est parfaitement compatible avec les conséquences suivantes (qui correspondent grosso-modo à la situation actuelle) :
- Aucun problème pour 90% des utilisateurs (avant l’apparition d’un effet nocebo dû au buzz négatif début septembre)
- Un déséquilibre modéré pour 5 à 10% des utilisateurs, soit tout de même 150.000 à 300.000 personnes
- Un déséquilibre important pour 1% des utilisateurs, soit 30.000 patients qui ont été profondément déstabilisés, qui n’en ont compris la cause qu’a posteriori après des semaines de souffrance, et qui manifestent une colère légitime dans les réseaux sociaux et les médias.

Des données plutôt rassurantes

Cette vision rassurante est néanmoins fondée sur plusieurs prérequis :
- Que des taux égaux de médicament soient associés à un effet identique sur l’organisme. Pour se libérer de ce postulat toujours délicat, il aurait fallu tester les deux formules du LEVOTHYROX sur des patients et sur une durée longue et suivre à la fois leur TSH et leur ressenti.
- Que les taux sanguins mesurés pendant trois jours soient suffisants pour évaluer la bioéquivalence, alors que du fait de la demi-vie de 6 jours de la lévothyroxine, l’équilibre sanguin ne sera atteint qu’au bout de 6 jours.
- Que les marqueurs utilisés pour comparer les produits soient pertinents pour la lévothyroxine : surface sous la courbe et concentration maximale. Autant ces marqueurs paraissent adaptés pour un antalgique ou un antibiotique, autant pour la lévothyroxine, on aurait pu tout aussi bien s’intéresser à la moyenne des deux dernières mesures (48 et 72e heure) qui donne une idée du taux résiduel d’hormones.

Ces prérequis rendent plutôt péremptoire le terme "bioéquivalence" qualifiant ce type d’étude. Un terme plus pertinent pourrait être hématoéquivalent ou bioapprochant. Seule une étude à long terme (et très coûteuse) chez de nombreux patients permettrait d’affirmer une véritable bioéquivalence.

Malgré ces réserves, il apparaît à la lecture des données détaillées de l’étude de bioéquivalence principale que le nouveau LEVOTHYROX est parfaitement adapté au remplacement de l’ancienne formule. L’erreur a consisté à ne pas prévenir les utilisateurs (par une alerte sur la boîte) qu’il s’agissait d’une nouvelle formule susceptible de modifier leur équilibre hormonal, de ne pas communiquer sur un problème qui était pourtant prévisible (d’autant qu’il était déjà survenu dans d’autres pays dans un contexte identique). Cette mission a été attribuée par l’ANSM aux médecins et aux pharmaciens, sans que ceux-ci soient suffisamment informés des risques d’effets secondaires notables de la substitution chez un petit pourcentage de patients.

Les troubles décrits par les utilisateurs peuvent relever de plusieurs causes :
- Une toxicité des nouveaux excipients : hypothèse hautement improbable que rien de sérieux n’alimente actuellement. L’ANSM a publié le 15/9 de nouveaux contrôles qu’elle a fait réaliser fin août sur des lots de la nouvelle formule.
- Une déstabilisation plus ou moins intense de l’équilibre hormonal thyroïdien, s’aggravant avec le temps du fait de la nécessité d’un mois pour que les concentrations sanguines se stabilisent, chez 1 à 10% des utilisateurs. Il devient clair que c’est bien l’explication principale de la crise actuelle.
- Un "bad buzz" lié aux plaintes des utilisateurs les plus touchés, plaintes exprimées de façon de plus en plus bruyantes face à leur minimisation par les médecins et les autorités sanitaires. Cette tempête médiatique a renforcé la perception négative des patients pourtant peu déstabilisés et a aussi déclenché des symptômes chez ceux qui allaient bien avant de découvrir dans les médias que leur médicament pouvait poser problème : le fameux effet nocebo. S’ajoute enfin l’attribution au nouveau LEVOTHYROX de la responsabilité d’accidents survenus juste après le changement de formule, que le nouveau médicament en soit réellement la cause ou non [3]. Ce n’est pas faire insulte aux patients que de parler d’effet nocebo. Tous les médecins en ont été victimes eux-mêmes : pendant mes études, il suffisait qu’une infirmière découvre des poux sur un clochard hospitalisé pour que tout le monde perçoive immédiatement d’authentiques démangeaisons... L’autre option fréquente étant de ressentir les symptômes des maladies que l’on était en train d’étudier !

Un énorme gâchis

Le plus terrible dans cette histoire est que l’on a caché des données rassurantes. Les journalistes compétents ou les décodeurs d’information comme moi auraient pu participer beaucoup plus tôt à l’apaisement des esprits si la transparence avait prévalu.

Quant au fait de prévenir les patients grâce à une mention sur la boîte, il ne faut pas sous-estimer l’effet nocebo immédiat que cette mention aurait provoqué, mais le parti-pris de la transparence aurait permis de rassurer les patients beaucoup plus vite, de limiter la prolifération d’hypothèses complotistes, et d’éviter de devoir gérer la crise dans la panique. La confiance est indissociable de la transparence. C’était d’ailleurs la recommandation des endocrinologues américains en 2004, confrontés au même problème avec les différentes formules de lévothyroxine commercialisées : informer les patients de tout changement.

En pratique

En pratique, les utilisateurs qui n’on ressenti aucun problème avec la nouvelle formule doivent surtout ne rien faire.

La meilleure solution pour les patients en difficulté consiste à rechercher avec leur médecin un nouvel équilibre en prenant le nouveau LEVOTHYROX, quitte à se fier autant au ressenti qu’à la TSH dont la signification n’est pas absolue, contrairement à ce que croient encore beaucoup de mes confrères. L’usage de l’ancienne formule, qui ne pourra être que transitoire, devrait être réservé à ceux qui ne parviennent absolument pas à se rééquilibrer avec le nouveau LEVOTHYROX. Cela ne peut être une solution durable. Parfois, l’ancrage négatif associé à un produit est tel qu’il déclenche de véritables symptômes, un peu comme les gens qui ont mangé une huître avariée qui ne peuvent plus en consommer pendant des années sans être malades.

Les enseignements de l’affaire du LEVOTHYROX

Le premier enseignement concerne la transparence : à défaut d’être éthique, cacher les informations qui pourraient inquiéter n’est plus possible à l’heure d’internet et de la circulation rapide de l’information. Le meilleur moyen de désamorcer les crises sanitaires est de libérer toute information qui peut l’être, y compris si cela dérange certains industriels. C’est toute l’intelligence d’Agnès Buzyn de l’avoir compris. J’ai bien peur qu’il soit trop tard pour appliquer ce principe à la crise des vaccins qui va exploser avec la nouvelle obligation, mais je pense qu’une page est en train de se tourner et que la France va évoluer vers une démocratie sanitaire qui met en fin en pratique les principes qu’elle revendique.

Il ne s’agit pas forcément de tout publier, mais dans le cas présent, de donner une information fondamentale qui était la dispersion des différences individuelles autour de la moyenne de 0,7%. Une page aurait suffi (notez que cette information est absente autrement que graphiquement parmi les 3000 pages mises en ligne). Je me souviens encore d’une réunion à l’AFSSAPS (ex ANSM) en 2011 où il était question de la communication autour des génériques. J’ai demandé à la responsable pourquoi l’Agence ne mettait pas en ligne les études de bioéquivalence afin de rassurer public et médecins. Sa réponse surréaliste a été "Ça prendrait trop de place"... Mais donc, on progresse.

Enfin, cette affaire démontre que le terme "bioéquivalent" doit être compris pour ce qu’il veut dire. Il ne s’agit pas d’une équivalence d’effet totale, ni d’une équivalence d’effet pour tous les patients. Nous découvrons qu’une étude de bioéquivalence est uniquement destinée à vérifier que le nouveau médicament est bien dosé "en moyenne" et qu’il n’y a pas d’interaction majeure avec les excipients. C’est utile, mais cela ne permet pas d’affirmer qu’il ne posera pas de problème chez certains patients atypiques.

Pour la majorité des médicaments génériques (testés de la même façon), les petites différences observées chez certains n’ont pas toujours de traduction symptomatique. Mais il existera toujours quelques patients qui sortiront de la norme et qui éprouveront des symptômes réels lors d’une substitution. La psychologie et le ressenti compréhensible d’un médicament "au rabais" face aux génériques n’explique pas tout.

Résumé pour les nuls

J’espère ne choquer personne avec ce titre, qui signifie simplement que je vais tenter de résumer la situation avec des mots accessibles au plus grand nombre. (sera rédigé dans la version finale)

Notes

[1] Cet effacement des numéros des patients empêche malheureusement tout calcul sur les données individuelles, ce qui explique pourquoi je ne parle que des courbes et que je ne peux évaluer le ratio individuel des AUC que visuellement.

[2] D’aucun rétorqueront à juste titre qu’il peut s’agir de simples fluctuations liées au hasard. Pour documenter cette possibilité, il aurait fallu prévoir un autre groupe de sujets qui auraient reçu deux fois le même médicament, afin d’estimer la variabilité indépendante de la formule du médicament. Il me semble (mais l’avis des spécialistes m’intéresserait) que cette variabilité est en partie déduite, indirectement, à partir des données de l’étude. Dans l’état actuel des données, tout est envisageable, y compris l’existence de profils atypiques et très minoritaires qui absorbent moins bien une formule du médicament que l’autre. Je profite également de cette note technique pour préciser que je suis conscient du caractère réducteur du mot "absorption", mais que dans ce billet destiné au public, c’est le moins mauvais qualificatif que j’ai trouvé pour qualifier l’exposition.

[3] Statistiquement, chez 3 millions de personnes, il survient obligatoirement du seul fait du hasard des milliers accidents (infarctus, fausse couche, vertige aigu, AVC, infection etc.) pendant un mois donné. Si ce mois est celui qui suit le changement de médicament, il est logique et compréhensible que la victime attribue son accident au changement, alors qu’il n’en est rien "Avant, tout allait bien". C’est toute la difficulté de la pharmacovigilance : faire le tri entre les coïncidences et la toxicité vraie d’un médicament.



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