http://www.neuropsy.fr/information/index.cfm?fuseaction=ViewArtThemesActu&DArtIdx=170039&DRubIdx=3&Un signal enzymatique apparaît altéré
Un nouveau pas dans la schizophrénie
Une anomalie de la kinase AKT1 pourrait contribuer au développement de la schizophrénie. Le gène correspondant conférerait une susceptibilité à la maladie. L'haldol pourrait compenser la baisse d'AKT1 en augmentant son activité. La même voie est impliquée dans le trouble bipolaire.
De notre correspondante
à New York
Les protéines kinases, molécules clés des voies de signal intracellulaire, jouent de nombreux rôles dans le système nerveux central, et sont les cibles de certains médicaments très efficaces pour traiter les troubles neuropsychiatriques.
S'intéressant à la schizophrénie, Emamian et coll. (Rockefeller University et Columbia University, New York) ont cherché à savoir si les taux intracellulaires de sept kinases importantes (impliquées dans la plasticité synaptique) pourraient être anormaux chez les schizophrènes (n = 28) par comparaison avec les sujets sains (n = 28). Ils ont étudié ces taux dans les lymphocytes périphériques.
Ils ont constaté que les taux d'une seule kinase, l'AKT1, sont abaissés chez les schizophrènes.
Pour l'équipe, cette découverte préliminaire était particulièrement interessante car la même voie AKT1 est ciblée par le lithium et a, de ce fait, été impliquée dans le trouble bipolaire.
Quatre approches complémentaires.
Une anomalie de la voie AKT1 pourrait-elle aussi jouer un rôle dans la schizophrénie ?
Les chercheurs ont étudié cette hypothèse en utilisant quatre approches complémentaires.
1) Ils ont vérifié qu'il existe bien une réduction spécifique des taux de la protéine AKT1 dans le cortex frontal postmortem de deux cohortes de schizophrènes, comparés à des témoins ;
2) cette réduction des taux d'AKT1 se traduit par une baisse d'activité AKT1 dans les lymphocytes et le cortex, qui est reflétée par une réduction de la phosphorylation de la glycogène synthase kinase 3 bêta (GSK3 bêta) ;
3) ils ont essayé de savoir si certains variants du gène AKT1 (chromosome 14q32) sont préférentiellement transmis chez les sujets schizophrènes. La transmission de cinq polymorphismes du gène a été étudiée dans 268 familles affectées. Résultat, un haplotype AKT1 produisant des taux réduits de la protéine AKT1 est significativement lié à la schizophrénie ;
4) chez la souris knock-out, le déficit en AKT1 affecte partiellement le contrôle du réflexe de Moro, un contrôle perturbé chez les schizophrènes. En effet, le déficit en AKT1 rend les souris plus sensibles à l'effet perturbateur des amphétamines sur le contrôle sensori-moteur.
Ces résultats suggèrent que « des altérations du signal AKT1-GSK3 bêta contribuent à la pathogenèse de la schizophrénie et identifient AKT1 comme un possible gène de susceptibilité à la schizophrénie », conclut l'équipe.
Les chercheurs montrent aussi que l'Haldol pourrait compenser la baisse des taux d'AKT1 en augmentant son activité.
La baisse d'activité AKT1 pourrait perturber de plusieurs façons la formation et la fonction des circuits neuronaux, note l'équipe, créant ainsi une vulnérabilité aboutissant avec l'aide d'autres facteurs (génétiques ou environnementaux) à la schizophrénie.
Un défi : faire la synthèse.
« Il a été démontré que la constitution génétique d'un individu joue un grand rôle pour déterminer s'il deviendra schizophrène », déclare au « Quotidien » le Dr Gogos. « Jusqu'à récemment, les efforts pour identifier les gènes étaient infructueux, principalement parce que le mode de transmission de la maladie est complexe et qu'il existe probablement une interaction entre de multiples gènes et des facteurs de l'environnement. Au cours des deux dernières années, il a été identifié un nombre croissant de variants de gènes individuels qui contribuent à la susceptibilité à la schizophrénie. Le défi maintenant sera de faire une synthèse qui nous permettra de comprendre comment tous ces gènes interagissent pour causer la maladie. Si nous voulons comprendre la maladie, il nous faut d'abord comprendre les voies affectées. »
Dr VERONIQUE NGUYEN
« Nature Genetics », DOI : 10.1 038/ng1 296.
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Pedro
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