Accueil Médicaments La saga du cholestérol
Publié le
22 février 2013

Auteur :
Dr Dominique Dupagne

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La saga du cholestérol
Le cholestérol raconté aux jeunes

La bataille du cholestérol a commencé au milieu du 20e siècle. Voici un résumé de son histoire, de l’hypothèse lipidique à la guerre des statines. C’est le résumé d’une bataille sans merci entre les prohibitionistes du cholestérol et les cholestéro-sceptiques. Ces derniers pourraient bien finir par gagner.

J’ai raconté l’histoire du cholestérol le 22 février au cours de La Tête au Carré, l’émission scientifique de France-Inter animée par Mathieu Vidard.

L’occasion de rouvrir ce vieux débat m’a été donnée par la sortie ce jour du nouveau livre du Pr Philippe Even, ex-doyen de faculté devenu tonton flingueur sur le tard. Les multiples interventions médiatiques de Philippe Even où il pourfend les médicaments de la classe des statines donnent une idée des arguments qu’il doit développer dans son livre, largement inspirés de ceux de Michel de Lorgeril, grand cholestéro-sceptique devant l’Eternel.

La première guerre mondiale du cholestérol (1950 - 1993)

Tout commence aux USA. Les épidémiologistes américains et notamment Ancel Keys ont constaté dès la fin de la dernière guerre mondiale un lien statistique entre le taux de cholestérol et les accidents cardiovasculaires. C’est donc un marqueur de risque.

Comme on trouve du cholestérol dans les plaques qui bouchent les artères, il était tentant d’en faire un facteur [1] de risque, c’est à dire de chercher à prouver un lien de cause à effet entre l’excès de cholestérol circulant dans le sang et les accidents cardiaques.

Ancel Keys, constatant un lien entre ce taux de cholestérol et et la présence de cholestérol dans les plaques d’athérosclérose, fit donc le pari [2] que le cholestérol était bien un facteur de risque majeur responsable de la forte mortalité cardio-vasculaire des américains. Ce pari portait le nom "d’hypothèse lipidique".

D’énormes moyens sont alors mis en oeuvre pour transformer cette hypothèse en certitude. Sans aucun succès ! Des tentatives répétées pour mettre les américains au régime hypocholestérolémiant n’ont pas d’impact significatif sur leur mortalité, comme le résume une sommité de la nutrition, le Pr Marian Apfelbaum, en 1992. Et ce n’est pas faute d’avoir tout essayé pour faire baisser le cholestérol de centaines de milliers d’hommes dans des essais cliniques bien menés.

En 1954, Jean Cottet, chercheur français, constate que des ouvriers agricoles auvergnats qui ont inhalés un pesticide utilisés dans les champs alentours ont vu leur taux de cholestérol s’effondrer. Il en parle à un chimiste de la société anglaise ICI. Celui-ci identifie le potentiel de cette découverte, et synthétise un composé dérivé de ce pesticide, le clofibrate. Il contacte alors Michael Oliver (pas Michel !), médecin anglais qui s’intéressait beaucoup au cholestérol. Ce dernier teste le produit sur des rats puis des patients et confirme la baisse du cholestérol obtenu grâce au clofibrate.

L’Organisation Mondiale de la Santé confie en 1964 à Michael Oliver l’organisation d’un grand essai clinique pour évaluer l’effet du clofibrate sur la prévention de l’infarctus chez 15000 hommes européens ayant un taux de cholestérol élevé. Les espoirs sont immenses, et à l’époque, on évaluait encore les politiques de santé publique avant de les mettre en oeuvre...

Malheureusement, c’est un désastre : les hommes traités meurent plus que les "témoins" sous placebo. Le nombre de cancers et de calculs de la vésicule augmente également chez les patients sous clofibrate par rapport à ceux sous placebo. Le clofibrate termine brutalement sa carrière, alors que l’industrie pharmaceutique est déjà en train de commercialiser d’autres médicaments cousins du clofibrate. Or, les essais cliniques avec ces nouveaux fibrates donnent des résultats tout aussi négatifs.

Un laboratoire français, Fournier, trouve alors LA solution : il commercialise le fenofibrate, vendu sous le nom de Lipanthyl, et ne réalise aucune étude pour démontrer que son médicament épargne des vies ou des accidents cardiovasculaires mortels. Le Lipanthyl fait baisser le cholestérol, point ; les médecins et les patients devront se contenter de cette information. Inutile de courir le risque de devoir publier une étude défavorable à ce médicament. L’argent économisé est judicieusement investi dans la promotion directe du produit auprès des médecins.

Magie du marketing, cette stratégie fonctionne parfaitement, et le Lipanthyl devient leader sur son marché.

Mais Michael Oliver, qui n’était pas un idiot, réalise que l’on se fiche du monde, et participe avec d’autres cardiologues et nutritionnistes à un front du refus "L’hypothèse lipidique à laquelle tout le monde croyait n’est pas validée. Il faut continuer à chercher et arrêter de terroriser les gens avec leur cholestérol".

Malheureusement, la machine anticholestérol est lancée et rien ne semble pouvoir l’arrêter. Les budgets médicamenteux consacrés au cholestérol sont gigantesques, et la recherche industrielle travaille déjà sur d’autres médicaments qui paraissent prometteurs : les statines.

Quand l’argent des industriels se déverse sur la science, cela se passe habituellement mal. Les cardiologues et endocrinologues paraissent envoûtés par la lutte contre le cholestérol. Les statines sont commercialisées au début des années 90. Toutes les voix discordantes sont privées de budgets et écartées des congrès. La presse est peu efficace pour informer le public de cette controverse ; des médecins célèbres et respectés comme Michael Oliver en Angleterre ou Marian Apfelbaum en France ne sont plus écoutés.

Fin de la première guerre du cholestérol : deux bombes explosent en 1994-95 et terrassent les sceptiques

Les statines étaient largement promues, prescrites et utilisées depuis leur lancement, mais comme pour le Lipanthyl, on n’avait aucune idée de leur impact sur les maladies cardiovasculaires. Elles faisaient baisser le cholestérol, ce qui semblait suffisant aux yeux des médecins qui les prescrivaient.

Mais en 1994 puis en 1995, les résultats de deux grands essais cliniques sont publiés coup sur coup. Ils montrent que la simvastatine protège des cardiaques ayant déjà eu un infarctus (prévention secondaire) et que la pravastatine réduit la mortalité cardiovasculaire des hommes ayant un cholestérol élevé associé à d’autres facteurs de risque cardiovascuaire (prévention primaire).

La baisse de mortalité cardiovasculaire atteint 30%. C’est la première fois que des effets protecteurs aussi francs sont observés. Les sceptiques de l’hypothèse lipidique (dont j’étais [3]) sont KO debout et capitulent. Certes, il restait quelques mystères, comme la situation des français qui ont un taux de cholestérol élevé et un taux de mortalité cardiovasculaire précoce (avant 75 ans) incroyablement bas ; mais il était impossible de continuer à lutter contre les succès récents des nouveaux médicaments du cholestérol.

Une période de rêve démarre alors pour les statines et leurs fabricants (d’autres laboratoires se ruent sur ce marché du siècle). Le chiffre d’affaire annuel de ces médicaments se compte en dizaines de milliards de dollars. Les médecins traitent tout ce qui bouge : les hommes avec un cholestérol légèrement au dessus de la moyenne, mais aussi des jeunes filles sous pilule et des vieilles dames... Quand de telles sommes d’argent sont en jeu, la science s’efface devant la puissance des leaders d’opinions et des agences de communication en contact étroit avec les journalistes. A l’occasion d’une campagne particulièrement violente des laboratoires Pfizer, des médecins généralistes s’émeuvent de ce marketing forcené. Martin Winckler profite de sa chronique à France-Inter pour tenter de calmer la folie anti-cholestérol. Mais cette critique, suivie d’autres concernant l’industrie pharmaceutique, coïncidera avec son éviction de la radio publique.

Le retour du doute

En 1999, un équipe française dirigée par Michel de Lorgeril publie un travail très intéressant. Ces chercheurs lyonnais ont eu l’idée de modifier le régime proposé aux victimes d’infarctus pour éviter les récidives (prévention secondaire). Plutôt que de donner un régime cherchant à faire baisser le cholestérol, ils ont choisi le régime naturel associé au plus faible risque connu d’infarctus : le régime méditerranéen. Ils ont donc laissé tomber l’hypothèse lipidique (le cholestérol est le grand responsable) pour tester l’hypothèse diététique (le type de nourriture compte plus que le taux de cholestérol).

Ils ont obtenu une réduction de récidive d’infarctus de plus de 50%, c’est à dire que leur régime a fait mieux que les statines dans les essais qui leurs étaient le plus favorables. Cette information dérangeante a été peu prise en compte par les médecins. Il faut dire qu’il s’agissait de supprimer de l’alimentation la charcuterie et la filière bovine (viande de boeuf, crème, beurre, produits laitiers d’origine bovine), de remettre en cause l’hypothèse lipidique, et que seuls les marchands de légumes et de fruits auraient pu en tirer bénéfice. Faute de sponsors, ce régime méditerranéen est resté secondaire dans la prévention cardiovasculaire malgré son efficacité supérieure à celle des médicaments. Le régime hypocholestérolémiant classique (pas de graisses animales) reste le plus prescrit malgré son inefficacité patente.

Deux autres faits troublants sont venus calmer l’enthousiasme retrouvé des évangélistes du cholestérol.

Tout d’abord, il est apparu que les statines étaient aussi efficaces pour prévenir les infarctus chez les hommes ayant un cholestérol normal ou bas, que chez ceux dont le taux de cholestérol était élevé. Cette donnée surprenante ne collait pas avec le schéma attribuant l’efficacité des statines à la baisse du cholestérol qu’elles induisaient.

Plus surprenant encore, les statines se sont révélées capables d’avoir un effet préventif sur des maladies non liées au cholestérol. Autant il existe une corrélation entre le taux de cholestérol et le risque d’infarctus, autant ce lien n’est pas observé pour les accidents vasculaires cérébraux. Or, les médecins constatent, sans pouvoir l’expliquer, que le taux d’AVC diminue nettement chez les patients qui prennent des statines pour leur coeur.

Par ailleurs, autant l’effet protecteur des statines en prévention secondaire est indiscutable, chez les patients ayant déjà eu un infarctus, autant les études successives en prévention primaire se sont révélées décevantes après le succès initial de la pravastatine ; il faut dire que cette étude de 1995 concernait des hommes à très haut risque, peu représentatif de la moyenne des hommes hypercholestérolémiques.

Petit à petit, une nouvelle théorie a fait son chemin dans la communauté scientifique, et elle commence à s’imposer :

Oui, un cholestérol élevé est associé statistiquement à un risque cardiovasculaire augmenté. Mais l’excès de risque n’est pas très important et il existe de nombreuses exceptions (infarctus avec cholestérol normal et centenaires ayant 4 g/l de cholestérol, pays où le cholestérol est élevé et l’infarctus rare.).

Non, nous n’avons pas la preuve que ce cholestérol élevé est la cause de ce risque cardiovasculaire augmenté. Il pourrait d’agir d’une conséquence , liée à un autre facteur de risque que nous n’avons pas encore identifié et qui augmenterait à la fois le taux de cholestérol sanguin et le risque d’infarctus. Pour faire un parallèle avec les maladies infectieuses, la cholestérol serait la fièvre que nous savons mesurer, mais pas le microbe qu’il faut combattre pour guérir.

Oui, les statines diminuent le risque cardiovasculaire des patients qui ont déjà une obstruction de leurs artères coronaires, ou qui ont déjà fait un accident vasculaire cérébral, et ce, quel que soit leur niveau de cholestérol sanguin. Mais nous ne savons pas très bien, en 2013, comment elles agissent exactement pour protéger le coeur ou le cerveau de ces candidats à la récidive.

Non, les statines ne sont pas indispensables chez les patients qui ont un cholestérol élevé mais qui n’ont jamais fait d’accident cardiaque. D’autant que leurs effets secondaires potentiels sur les muscles et sur les nerfs ne sont ni exceptionnels, ni anodins.

Et comme toujours, la médecine n’est pas une science exacte. L’homme de 50 ans ex-fumeur, obèse, avec une hypertension, un diabète, un père décédé à 60 ans d’une mort subite et un frère ayant déjà fait un infarctus, me paraîtra jusqu’à nouvel ordre un bon candidat pour un traitement par une statine, même s’il n’a jamais fait d’infarctus. Il n’y a pas de règle applicable à tous.

En revanche, quand je vois toutes ces femmes ou ces hommes à faible risque consommant des statines, je me demande comment la médecine a pu tomber sur la tête à ce point.

Vous pouvez lire aussi

Une excellente mise au point publiée dans le Monde par deux experts pharmacologues, que je trouve particulièrement pertinente

Une synthèse de François Pesty sur Voix Médicales, site d’informations médicales de grande qualité.

Une mise au point salutaire de la Haute Autorité de Santé sur l’usage des statines.

Une mise à jour (en anglais) de la synthèse de la Collaboration Cochrane étonnamment favorable aux statines pour cette source d’information connue pour son esprit critique et sa rigueur, comme la revue Prescrire, elle aussi peu tendre avec les médicaments en général.

Notes

[1] Le mot facteur de risque est très trompeur en français. Il laisse entendre qu’un facteur de risque "fait" le risque, ce qui n’est souvent pas le cas. Il serait judicieux de différencier les "marqueurs de risque" (écouter du rap et avoir la peau foncée) et les "facteurs de risque" (avoir une tension artérielle élevée et faire un accident vasculaire cérébral)

[2] Comme beaucoup de savants, Ancel Keys a aussi orienté ses études et ses publications pour valider sa théorie, car en pratique, il existe des exceptions statistiques troublantes au lien entre le taux de cholestérol moyen des populations et leur taux de maladies cardiovasculaires

[3] Jeune médecin, j’étais journaliste à Que Choisir Santé. J’avais publié un dossier explosif sur le cholestérol qui avait fait la une du journal. L’impact médiatique très important de ce dossier, avait conduit les industriels du cholestérol à recruter une centaine de cardiologues et lipidologues pour lancer un contre-campagne de renforcement du dogme anti cholestérol.



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