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Hydrochlorothiazide et cancer de la peau

L’augmentation du risque de cancer cutané lié à la prise d’hydrochlorothiazide pose un problème difficile.

dimanche 10 février 2019, par Dominique Dupagne

L’hydrochlorothiazide est un traitement majeur de l’hypertension artérielle, mais il augmente le risque de certains cancers de la peau. Il ne s’agit pas des redoutables mélanomes, les cancers concernés sont peu dangereux et s’enlèvent facilement quand ils sont de petite taille. Pour autant, est-il envisageable de continuer à prescrire et à utiliser ce médicament ? La réponse n’est pas simple et cet article a pour but de fournir aux patients et aux médecins une information claire et objective.

L’hydrochlorothiazide est un médicament diurétique. Il modifie l’élimination de sels minéraux par les reins, et notamment de sodium impliqué dans l’excès de pression du sang dans les artères. L’hydrochlorothiazide (abrégé HCT ou HCTZ) est utilisé avec succès depuis plus de 50 ans dans le traitement de l’hypertension artérielle.

C’est un médicament efficace, bien supporté et surtout qui a fait ses preuves : non seulement il fait baisser la tension artérielle, mais il a confirmé par des études concordantes qu’il diminuait le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) sans effets indésirables importants.

L’HCTZ est vendu en France sous le nom de marque ESIDREX, mais il surtout présent dans des médicaments associant plusieurs molécules active sur l’hypertension artérielle. Voici quelques noms de ces médicaments combinés contenant de l’HCTZ :

ACUILIX - ALTEISDUO - AMILORIDE HYDROCHLOROTHIAZIDE - BENAZEPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE - BRIAZIDE - CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW - CAPTOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ACTAVIS - CIBADREX - COAPROVEL - COKENZEN - CONEBILOX - COOLMETEC - CO-RENITEC - COTAREG - COTEOULA - COTRIATEC - ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE - EXFORGE HCT - FORTZAAR - FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE - HYTACAND - HYZAAR - IFIRMACOMBI - IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE - LISINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE - LODOZ - LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE - MICARDISPLUS - MODUCREN - MODURETIC - NISISCO - PRESTOLE - PRITORPLUS - QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE - RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE - TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE - TEMERITDUO - VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE - WYTENS - ZESTORETIC - ZOFENILDUO

Extrait d’une recherche sur la Base de données publiques sur le médicament avec la substance hydrochlorothiazide. Il existe en France plus de 300 médicaments contenant de l’HCTZ

Qu’il soit utilisé seul ou associé à d’autres médicaments, l’HCTZ est pris quotidiennement pas des millions de français. C’est un des médicaments les plus prescrits dans le monde : efficace, bien étudié, bien supporté, économique. Il avait tout pour lui !

Et puis le doute est apparu, avant de se transformer en certitude en 2018 : l’HCTZ augmente le risque de certains cancers de la peau, certes peu dangereux contrairement au terrible mélanome, mais "cancers quand même !"

Beaucoup d’autres médicaments auraient été retirés du marché immédiatement. Mais l’HCTZ tient une place si importante dans le traitement de l’hypertension artérielle qu’une telle mesure aurait conduit à de nombreux AVC, c’est à dire des accidents infiniment plus graves que l’ablation d’un cancer localisé et peu menaçant. L’ANSM (Agence du médicament) a donc décidé d’informer les médecins, à charge pour eux d’en discuter avec leurs patients. Quelques médias se sont fait l’écho de ce problème, mais pour l’instant, le public ne s’est pas ému de cette révélation qui date de plusieurs mois. C’est tant mieux car une réaction émotionnelle aurait provoqué des arrêts de traitement intempestifs exposant à un risque d’AVC.

Le but de cet article est de permettre à chacun de comprendre le problème, notamment lorsqu’il sera informé de ce risque par son médecin et confronté à une décision. Je n’en ferai volontairement aucune publicité.

La suite de cet article est rédigée sous la forme de questions/réponses, plus pédagogiques qu’un exposé traditionnel. Les données scientifiques sont présentées sous forme d’infographies en fin d’article. Les sources sont dans les notes de bas de page.

Est-on certain du caractère cancérigène de l’HCTZ ?

Oui, même si d’autres médicaments sont souvent accusés à tort d’être dangereux sur la base de données statistiques biaisées [1].
Dans le cas de l’HCTZ, le protocole d’étude utilisé permet d’avoir une quasi-certitude (détails en fin d’article).

De quels cancers s’agit-il ? Sont-ils dangereux ?

Les deux cancers de la peau concernés sont le basocellulaire et le spinocellulaire. Ces deux cancers se caractérisent par une évolution lente. Ils sont surtout présents sur les zones exposées au soleil et sont considérés comme peu dangereux. Dans la quasi totalité des cas, leur ablation sous anesthésie locale, permet une guérison définitive. Le "prix à payer" se résume donc à une cicatrice. La grande majorité de ces cancers surviennent sur le tard, après 60 ans, mais leur survenue autour de la cinquantaine n’est pas exceptionnelle.

Passons rapidement sur le cancer basocellulaire car l’HCTZ n’augmente que très peu son risque ( il n’est multiplié que par 1,2 après dix ans d’utilisation). Du fait de la marge d’erreur dans ce type d’étude [2] qui est du même ordre, ce n’est pas ce cancer basocellulaire qui pose problème.

L’augmentation du risque de cancer spinocellulaire est plus préoccupante. Sa fréquence est multipliée par 7 après 20 ans d’utilisation à la dose banale de 25mg par jour ! Voici à quoi ressemble ce cancer après un an ou deux d’évolution :

La forme la plus typique de cancer spinocellulaire du à l’HCTZ est un bouton du visage, du crâne, des oreilles, des lèvres ou des mains, dur au toucher, dont le sommet plus ou moins creusé saigne ou porte une croûte. Le cancer spinocellulaire évolue lentement et ne met généralement la vie en danger qu’après des années de négligence. Les décès sont donc très rares. Toute lésion cutanée chronique qui ne guérit pas en moins d’un mois doit donc être montrée sans tarder à un médecin, car un autre cancer de la peau, le redoutable mélanome, non concerné par l’HCTZ, n’est pas toujours de couleur foncée.

Le problème posé par le cancer spinocellulaire se résume donc presque toujours au préjudice esthétique lié à la cicatrice faisant suite à son ablation. Ce préjudice esthétique sera d’autant plus important que le diagnostic est tardif et que ce cancer survient sur les narines ou les lèvres. Une inspection régulière de la peau permet un traitement précoce est une cicatrice limitée. En savoir plus sur la prise en charge de ce cancer.

Quelle est la fréquence de ce cancer ?

C’est une question complexe. Deux facteurs majeurs entrent en compte : la couleur de la peau et l’exposition au soleil. Le risque est quasi nul pour un africain vivant à l’ombre, et il est maximal pour un caucasien exposé au soleil. Le pays ou ce cancer est le plus fréquent est l’Australie qui cumule les risques lié à une forte population à peau blanche et un soleil tropical.

En France, le risque peut varier d’un facteur 100 entre un sujet à peau mate qui travaille dans un bureau et n’abuse pas du soleil pendant ses vacances, et un roux qui travaille en extérieur sans protection solaire.
En dehors de toute prise de médicament, suivant la couleur de votre peau et votre exposition au soleil, le risque que vous présentiez au cours de votre vie un cancer cutané spinocellulaire varie entre 0,05% et 5%. La fourchette est donc particulièrement large [3].

Qu’est ce que je risque si je continue à le prendre ce médicament ?

Vous risquez de voir votre probabilité de présenter un cancer spinocellulaire continuer à augmenter.
En fait, l’excès du risque de cancer spinocellulaire est proportionnel à la quantité cumulée d’HCTZ que vous avez consommée dans votre vie, mais un arrêt de l’HCTZ "fige" cet excès ce risque, c’est à dire qu’il n’augmentera plus et restera fixe.

Qu’est ce que je risque si j’arrête de prendre ce médicament ?

C’est la question fondamentale !. Si vous avez une hypertension artérielle qui est correctement équilibrée par des médicaments dont l’HCTZ fait partie, il vous protège d’un risque majeur : l’AVC (Accident Vasculaire Cérébral), qui peut vous tuer ou ruiner votre vie. Comparé à un AVC avec séquelles, un cancer spinocellulaire paraît presque bénin.

S’il existait un autre médicament similaire dont l’effet préventif sur l’AVC soit aussi bien établi que celui de l’HCTZ, il n’y aurait pas de débat et l’HCTZ aurait été retiré du marché. Ce n’est malheureusement pas le cas, même si d’autres diurétiques apparentés ont été correctement étudiés. Remplacer l’HCTZ par un de ses "cousins" permettrait de ne plus augmenter son excès de risque de cancer spinocellulaire, mais rien ne permet d’affirmer que cela n’augmentera pas légèrement le risque d’AVC. Il est néanmoins probable que l’HCTZ sera remplacé progressivement par des molécules d’efficacité similaire mais non cancérigènes.

Peut-on se protéger du cancer spinocellulaire avec un écran solaire ?

S’astreindre à appliquer quotidiennement une crème anti-UV (oreilles comprises) est vraiment difficile, et pourrait même être insuffisant car les ultra-violets ne sont pas seuls rayonnements lumineux en cause dans l’augmentation du risque de cancer de la peau.

Pour les travailleurs extérieurs, le port d’un chapeau (plutôt qu’une casquette qui laisse les oreilles exposées) est une excellente protection pour le visage. Les bras et les mains sont moins exposés et les petites cicatrices dues à l’ablation d’un cancer spinocellulaire débutant sont moins gênantes qu’au visage.

Même si l’on porte un chapeau, il est nécessaire de faire inspecter sa peau tous les ans par un médecin, car l’ablation des cancers spinocellulaires récents est particulièrement facile et laisse des cicatrices de petite taille.

Que conseillez-vous de faire ?

Dans l’état actuel de nos connaissances, il n’existe pas de choix évident, et votre médecin vous associera sans doute à la décision d’arrêter ou de continuer l’HCTZ.

La première chose à faire est de prendre en compte votre risque de cancer spinocellulaire "de base", c’est à dire hors médicament. Pour un sujet peu exposé au soleil au quotidien (travail de bureau, trajets sans exposition solaire), le risque de cancer spinocellulaire est très faible en France, de l’ordre d’une (mal)chance sur 1000 pour toute votre vie. Idem pour un sujet à peau foncée (sauf pour les lèvres qu’il faudra surveiller). La multiplication de ce risque faible (1/1000) par 4 peut paraître acceptable. Attention néanmoins aux activités extérieures lors de la retraite, qui dure souvent 20 ans et plus !

Les autres déterminants du choix sont :
- La sévérité de l’hypertension artérielle. Changer un traitement efficace que l’on a mis longtemps à équilibrer est plus préoccupant que lorsque l’hypertension est modérée et qu’il semble facile de modifier le traitement.
- Les préoccupations esthétiques : certain(e)s se préoccupent de l’aspect de leur visage, d’autres se fichent d’avoir une petite cicatrice et préfèrent ne pas compromettre le traitement de leur hypertension.

C’est donc en prenant tous ces éléments en compte que vous pourrez, avec votre médecin, choisir de poursuivre l’HCTZ ou tenter de le remplacer par un médicament similaire.

Une seule chose est certaine : les sujets prenant quotidiennement de l’hydrochlorothiazide (HCTZ) doivent être l’objet d’un examen de la peau au moins une fois par an par le médecin qui renouvelle leur traitement.

Je précise enfin que je n’ai pas de liens d’intérêts avec les industriels qui commercialisent ces médicaments, que je prends personnellement de l’HCTZ depuis 10 ans pour traiter mon hypertension artérielle, et que j’ai décidé de continuer dans l’état actuel des connaissances disponibles.

Données scientifiques et infographies pour mieux comprendre

J’ai créé les graphiques ci-dessous à partir des données de la publication danoise [4]

La largeur du losange donne une idée de l’intervalle de confiance à 95% autour de l’excès de risque (ou de l’absence d’excès de risque) constaté pour le cancer cutané spinocellulaire. Comme vous pouvez le constater, l’excès de risque ne concerne que l’hydrochlorothiazide et il est proportionnel à la durée d’exposition.

Pour les professionnels qui doutent de la valeur de cette étude J’ai rarement lu une étude pharmaco-épidémiologique aussi convaincante :
- La probabilité pour que le choix de l’HCTZ plutôt qu’un autre antihypertenseur soit lié à un déterminant de ce cancer (et donc à l’origine d’un biais statistique) est très faible. Or, le risque n’existe que pour l’HCTZ.
- La progressivité du risque en fonction de la durée du traitement est évidente.
- Nous disposons d’une explication métabolique puisque l’HCTZ est photo sensibilisant.

Les conditions sont donc remplies pour parler de causalité à partir d’une étude rétrospective établissant une corrélation exposition/évènement.

Les sources sont dans les notes de bas de page.

Questions au Pr Joël Ménard, spécialiste de l’hypertension artérielle.

Pourquoi des diurétiques pour traiter l’hypertension artérielle ?
Les diurétiques sont depuis 1958 le traitement de base de l’hypertension artérielle, de ses formes les plus légères à ses formes les plus compliquées. Avec le temps, la connaissance des courbes dose-réponse a oscillé entre des doses trop fortes et des doses trop faibles (de 50 mg par jour à 6.25mg par jour pour l’hydrochlorothiazide par exemple) prescrits seuls ou en association [5].

La baisse au long cours de la pression artérielle due aux diurétiques dépend :
- des apports en sodium variables d’une personne à l’autre et d’un jour à l’autre, les apports en sel favorisant l’hypokaliémie (effet secondaire des diurétiques de type thiazidiques) et freinant l’action anti hypertensive (effet bénéfique).
- de la contre-régulation d’intensité très variable d’une personne à l’autre qui est induite par la stimulation de la sécrétion rénale de rénine et par l’aldostérone, généralement non mesurées.
- de la pharmacocinétique du diurétique, avec des formes galéniques variables. Elle conditionne la durée de sa présence dans les urines au niveau des canaux sodés et hydriques avec lesquels il interfère et qui eux-mêmes s’adaptent au blocage de l’un d’entre eux. Le co- transporteur Sodium-Potassium Chlore (NKCC2) est bloqué par le furosemide, l’acide éthacrinique, le bumetanide, le piretanide, diurétiques dits de l’anse. Leur rapidité, leur brièveté d’action et leur courbe dose-réponse très étendue les rend préférables pour traiter l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance rénale mais inconfortables pour la personne hypertendue.

Quel diurétique privilégier dans l’hypertension artérielle ?

L’hydrochlorothiazide bloque le transporteur Na-Cl du tube distal (NCC), et d’autres ont des durées d’action plus longues que 12 heures, comme la chlorthalidone, l’indapamide et d’autres (bendrofluazide, cyclothiazide, altizide, etc.) Ce ne sont pas des « me-too » du point de vue pharmacologique. Leur effet natriurétique dépend de l’affinité pour le canal sodé de la molécule initiale et de son métabolisme rénal et hépatique (puissance pharmacologique).

Après le choix d’une forme galénique et d’un dosage quotidien standard déterminé sur la natriurèse et la kaliurèse, ces diurétiques expriment leur efficacité sur la pression artérielle (efficacité thérapeutique). On admet actuellement que la baisse tensionnelle la plus grande sans ou même avec d’éventuels effets secondaires acceptables, cliniques (fatigue) et biologiques (hypokaliémie, hyperuricémie), est obtenue avec les diurétiques à plus longue durée d’action, en particulier la chlorthalidone (12.5 à 25 mg une fois par jour) ou l’indapamide (entre 0.625mg et 2.5 mg une fois par jour) qui n’étaient pas suffisamment utilisés au Danemark pour être étudiés quant à d’éventuels effets cutanés.

Ces observations ne doivent pas faire oublier trois faits :
*- Une cause très fréquente de mauvais contrôle tensionnel est l’absence de prescription de diurétiques ou la prescription de doses insuffisantes en présence d’un régime riche en sel.
*- Un traitement qui marche (pas de plaintes, une pression artérielle à la maison, en auto-mesure, inférieure à 135/85mm Hg) ne se change pas, jusqu’à preuve du contraire.
*- Quand les accidents cardiovasculaires mortels sont évités grâce au traitement, le temps de vie supplémentaire ainsi gagné donne des années à d’autres maladies pour survenir. Si la répétition de ces pathologies est repérée, Il est normal que se pose la question du lien de causalité avec l’exposition longue à certains médicaments : c’est le cas entre le cumul d’exposition à l’hydrochlorothiazide et le sur-risque de cancers cutanés spino et baso cellulaires. Les données danoises illustrent l’enjeu médical majeur du chainage confidentiel mais analysable des données personnelles de santé de chacun sur plusieurs décennies.

Que faire chez les patients dont la tension est bien équilibrée sous hydrochlorothiazide ?

Pour l’hypertension artérielle, actuellement, la question de l’interruption des traitements par méfiance vis-à-vis des prescriptions au long cours ne se pose qu’à la demande du patient, et sous une surveillance tensionnelle stricte. Il n’existe pas (encore) de risque de pathologie tel que l’on fasse courir les difficultés de changement de traitement ou les risques d’arrêt [6], tant est fréquente la remontée des chiffres tensionnels, de manière imprévisible et pour la vitesse de réapparition et pour les personnes concernées

Le choix personnel de l’hypertendu contrôlé Dupagne de continuer son traitement par l’hydrochlorothiazide m’apparait donc plein d’intérêt et sans conflit. Néanmoins, un peu moins de sel et un peu plus d’exercice seraient les bienvenus


[1Comme pour la Dompéridoneou le paracétamol, injustement accusés.

[2Dans ces études rétrospectives, la fréquence des cancers de la peau chez les utilisateurs d’HCTZ est comparée à celle des non utilisateurs. Il existe un risque, appelé biais d’échantillonnage, qui peut conduire à constater une différence de fréquence du cancer entre les deux groupes, mais dont la cause est liée à un autre facteur que le médicament. Ce biais est réduit dans cette étude du fait de son protocole, particulièrement fiable, mais il ne peut être nul.

[3Attention, il s’agit du risque cumulé sur une vie et non de l’incidence annuelle, que je trouve moins pertinente pour appréhender le risque. Source : MILLER, Dena L. et WEINSTOCK, Martin A. Nonmelanoma skin cancer in the United States : incidence. Journal of the American Academy of Dermatology, 1994, vol. 30, no 5, p. 774-778.

[4Pedersen, Sidsel Arnspang, et al. "Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer : A nationwide case-control study from Denmark." Journal of the American Academy of Dermatology 78.4 (2018) : 673-681.

[5Bobrie G., Ménard J. Evolution des doses de diurétiques utilisées dans le traitement de l’hypertension artérielle Le Concours Médical, 1993 ; Suppl. :15-20

[6Langford HG, Blaufox MD, Oberman A, Hawkins CM, Curb JD, Cutter GR, Wassertheil-Smoller S, Pressel S, Babcock C, Abernethy JD, Hotchkiss J.,and Tyler M.
Dietary therapy slows the return of hypertension after stopping prolonged medication.
JAMA. 1985 ;253(5):657-64

Messages

  • Merci beaucoup Dominique pour cet article exemplaire de décision partagée (qui pourrait être l’introduction, l’inauguration d’un diplôme UniverCitaire à Nice sur la Décision partagée sur lequel je suis en train de plancher qui comprendrait outre des exemples (mammographie de dépistage, dyslipidémie...), la déconstruction des scandales sanitaires et des stratégies d’influence de Big Pharma, le questionnement sur l’éthique et l’intégrité dans la recherche et l’enseignement en santé et qui s’adresserait aux étudiants et professionnels de santé, enseignants-chercheurs en médecine, en santé, SHS, aux patients, proches et citoyens.

  • Bonjour
    Concernant l’hypothèse et les conséquences d’un arrêt de traitement pharmacologique chez une personne normotendue, l’article de langford cité en référence suggère une conclusion différente de la votre. ce qui rend votre article d’autant plus intéressant

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